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胃癌

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王彦晖治疗消化系统肿瘤用药规律

开户送18体验金 www.21nx.com 发布时间:2017-06-05
根据流行病学调查, 我国恶性肿瘤发病占前几位的主要为 肺癌、 胃癌、 结直肠癌、 肝癌、 食道癌等, 上述肿瘤发病率占全部 恶性肿瘤的75%左右, 其中消化系统恶性肿瘤占有很大比例 [1] 。 中医药在肿瘤防治方面具有明显优势, 在抑制肿瘤恶化、 控制 病情进展, 减轻癌症放化疗不良反应, 以及缓解癌性疼痛, 调 节患者情绪、 改善睡眠和促进食欲、 缓解消化道症状等方面均 具有明显作用, 可有效改善肿瘤患者生活质量、 延长患者生存 时间。 中医药治疗注重从躯体、 精神以及社会适应能力等方面 综合考虑, 以改善患者健康状况, 治疗体现出以 “人” 为中心的 医学理念 [2-3] 。 厦门大学医学院王彦晖教授在肿瘤防治方面颇具特色。 王 教授早年私淑肿瘤专家钱伯文教授及闽南名医盛国荣教授, 治 疗上强调 “调整内环境稳态” 和 “祛除病理产物” 兼顾, 精于辨 证论治, 擅用重剂, 于闽南地区享有较高声誉 [4-5] 。 为进一步整 理王彦晖教授治疗消化系统肿瘤的用药经验, 采用中医传承辅 助平台软件对其处方进行用药规律数据挖掘, 从而将名中医的 宝贵经验用现代化技术手段进行传承 [6-8] 。

资料与方法

1. 处方来源与筛选 本研究选取王彦晖教授2011年1月 至2015年12月在厦门燕来福国医堂出诊处方进行筛选。 筛选 标准: ①临床明确诊断为消化系统肿瘤; ②中药治疗后患者症 状、 体征或实验室相关理化检查结果改善或趋于稳定状, 持续 4周以上者。 共筛选出处方672首。

2. 分析软件 本研究基于中国中医科学院中药研究 所和中国科学院自动化研究所联合开发的中医传承辅助平 台(traditional Chinese medicine inheritance support system, TCMISS) V2.5软件进行数据分析。

3. 处方的录入与核对 将上述筛选出的处方用药录入 TCMISS V2.5, 数据录入及统计分析过程由双人负责审核。

4. 数据分析 通过TCMISS V2.5系统中 “数据分析” 板块中 “方剂分析” 功能, 进行药物频次统计、 组方规律分析、 新方分 析, 运用改进的互信息法、 复杂系统熵聚类、 无监督的熵层次 聚类等算法, 得到药物组合规则及新处方 [9-10] 。 结果

1. 用药频次分析 对食道癌95条处方、 胃癌240条处方、 直肠癌109条处方、 肝癌228条处方和全部消化系统肿瘤的672 条处方的药物分别进行频次统计。经分析, 食道癌、 胃癌、肝 癌、 直肠癌的高频药物均有姜半夏、 茯苓、 莪术。 此外, 肝癌还 包括茵陈、 鳖甲; 胃癌还包括白术、 党参。 以 “消化系统肿瘤” 为输入源, 高频药物除上述中药外, 还包括陈皮、龙骨、 牡蛎 等。 在消化系统肿瘤的用药上, 以温性或平性为主, 也包含少 部分如茵陈、 泽泻、 浙贝母、 黄芩、 川楝子等苦寒之品, 具体见 表1-表5。

2. 基于关联规则的消化系统肿瘤方剂组方规律分析 点击中医传承辅助平台系统 “方剂分析” 板块中的 “规则分析” , 设定 支持度个数为470, 得到置信度≥0.95的药物组合40个 , 见表6。

3. 基于熵聚类的方剂组方规律分析

3.1 基于改进互信息法的药物间关联度分析 根据处方数 量, 结合经验和不同参数数据的预读, 设置相关度为5, 惩罚度 为2, 得到关联系数≥0.045的药对24个, 见表7。

表1 食道癌处方中药物频次排列 (≥30)
序号 中药名称 频次 序号 中药名称 频次
1 姜半夏 95 11 合欢皮 48
2 党参 93 12 吴茱萸 39
3 茯苓 92 13 紫苏子 38
4 三棱 89 14 威灵仙 38
5 莪术 85 15 神曲 36
6 厚朴 76 16 炙甘草 34
7 龙骨 73 17 黄芩 34
8 陈皮 70 18 延胡索 33
9 白术 68 19 牡蛎 33
10 川牛膝 63 20 干姜 31

表2 胃癌处方中药物频次排列 (≥70)
序号 中药名称 频次 序号 中药名称 频次
1 茯苓 233 12 吴茱萸 96
2 姜半夏 228 13 砂仁 87
3 白术 224 14 枳壳 83
4 党参 195 15 牡蛎 82
5 莪术 194 16 黄芩 80
6 陈皮 182 17 干姜 80
7 三棱 170 18 合欢皮 79
8 炙甘草 151 19 白芍 76
9 龙骨 145 20 炒扁豆 73
10 厚朴 112 21 川牛膝 72
11 神曲 111 22 制南星 70

表3 直肠癌处方中药物频次排列 (≥40)
序号 中药名称 频次 序号 中药名称 频次
1 茯苓 109 11 龙骨 63
2 姜半夏 103 12 川牛膝 59
3 莪术 98 13 神曲 59
4 三棱 94 14 炒莱菔子 53
5 党参 87 15 延胡索 47
6 陈皮 81 16 炙甘草 46
7 制南星 80 17 天麻 42
8 厚朴 79 18 合欢皮 41
9 牡蛎 70 19 甘草 41
10 白术 64 20 炒扁豆 40

表4 肝癌处方中药物频次排列 (≥80)
序号 中药名称 频次 序号 中药名称 频次
1 姜半夏 227 13 延胡索 155
2 茯苓 221 14 浙贝母 142
3 茵陈 218 15 神曲 139
4 莪术 218 16 川牛膝 128
5 三棱 218 17 党参 127
6 鳖甲 208 18 酸枣仁 104
7 白术 189 19 泽泻 103
8 牡蛎 186 20 薏苡仁 93
9 龙骨 183 21 白芍 91
10 陈皮 175 22 山慈菇 88
11 合欢皮 169 23 炒扁豆 86
12 制南星 159 24 平贝母 80

表5 消化系统肿瘤处方中药物频次排列 (≥150)
序号 中药名称 频次 序号 中药名称 频次
1 茯苓 655 15 炙甘草 301
2 姜半夏 653 16 延胡索 276
3 莪术 595 17 鳖甲 265
4 三棱 562 18 茵陈 257
5 白术 545 19 白芍 214
6 陈皮 508 20 炒扁豆 211
7 党参 502 21 山慈菇 210
8 龙骨 464 22 泽泻 204
9 牡蛎 371 23 吴茱萸 202
10 神曲 345 24 酸枣仁 197
11 合欢皮 337 25 枳壳 190
12 制南星 330 26 浙贝母 186
13 川牛膝 322 27 黄芩 153
14 厚朴 319 28 川楝子 150

表6 消化系统肿瘤药物的关联性分析(置信度≥0.95)
序号 规则 置信度 序号 规则 置信度
1 三棱->莪术 0.9911 21 陈皮->茯苓 0.9822
2 三棱, 姜半夏->莪术 0.9910 22 党参->茯苓 0.9820
3 三棱, 茯苓->莪术 0.9910 23 陈皮, 茯苓->姜半夏 0.9819
4 三棱, 姜半夏, 茯苓->莪术 0.9909 24 姜半夏, 陈皮->茯苓 0.9819
5 莪术, 白术->姜半夏 0.9896 25 姜半夏, 党参->茯苓 0.9815
6 三棱, 茯苓->姜半夏 0.9892 26 白术->茯苓 0.9814
7 三棱, 姜半夏->茯苓 0.9892 27 三棱, 茯苓->姜半夏, 莪术 0.9801
8 三棱, 莪术, 茯苓->姜半夏 0.9891 28 三棱, 姜半夏->莪术, 茯苓 0.9801
9 三棱, 姜半夏, 莪术->茯苓 0.9891 29 白术, 茯苓->姜半夏 0.9791
10 莪术, 茯苓->姜半夏 0.9881 30 姜半夏->茯苓 0.9786
11 姜半夏, 莪术->茯苓 0.9881 31 三棱->莪术, 茯苓 0.9769
12 三棱->姜半夏 0.9858 32 白术->姜半夏 0.9758
13 三棱->茯苓 0.9858 33 茯苓->姜半夏 0.9756
14 三棱, 莪术->姜半夏 0.9856 34 三棱->姜半夏, 茯苓 0.9751
15 三棱, 莪术->茯苓 0.9856 35 三棱, 莪术->姜半夏, 茯苓 0.9749
16 莪术, 白术->茯苓 0.9854 36 党参->姜半夏 0.9701
17 莪术->姜半夏 0.9849 37 党参, 茯苓->姜半夏 0.9695
18 莪术->茯苓 0.9849 38 三棱->姜半夏, 莪术, 茯苓 0.9662
19 姜半夏, 白术->茯苓 0.9847 39 陈皮->姜半夏, 茯苓 0.9645
20 陈皮->姜半夏 0.9822 40 白术->姜半夏, 茯苓 0.9609

表7 消化系统肿瘤方剂中药物间关联度分析
(关联系数≥0.045)
序号 药对 关联系数 序号 药对 关联系数
1 浙贝母-牡蛎 0.0634 13 制南星-牡蛎 0.0509
2 黄柏-甘草 0.0629 14 合欢皮-赤芍 0.0508
3 茵陈-制南星 0.0598 15 鳖甲-夏枯草 0.0607
4 茵陈-刺蒺藜 0.0569 16 鳖甲-皂刺 0.0504
5 刺蒺藜-珍珠母 0.0562 17 延胡索-浙贝母 0.0494
6 鳖甲-厚朴 0.0553 18 黄柏-川楝子 0.0484
7 茵陈-补骨脂 0.0534 19 延胡索-夏枯草 0.0484
8 茵陈-夏枯草 0.0524 20 茵陈-延胡索 0.0474
9 茵陈-皂刺 0.0523 21 延胡索-酸枣仁 0.0466
10 刺蒺藜-土茯苓 0.0519 22 茵陈-平贝母 0.0464
11 山楂-浙贝母 0.0518 23 延胡索-鳖甲 0.0464
12 甘草-枳实 0.0517 24 刺蒺藜-黄芩 0.0458

表8 基于复杂系统熵聚类消化系统肿瘤方剂中药物核心组合
序号 核心组合 序号 核心组合
1 三棱-龙骨-牡蛎 13 莪术-三棱-牡蛎
2 茵陈-鳖甲-牡蛎 14 茵陈-鳖甲-浙贝母
3 茵陈-薏苡仁-鳖甲 15 莪术-制南星-三棱
4 夜交藤-合欢皮-柏子仁 16 酸枣仁-夜交藤-磁石
5 合欢皮-酸枣仁-牡蛎 17 龙骨-牡蛎-磁石
6 五味子-碧桃干-浮小麦 18 紫菀-款冬花-鱼腥草
7 两面针-马钱子粉-威灵仙 19 枳实-炒莱菔子-厚朴
8 甘草-浙贝母-川楝子 20 青蒿-糯稻根须-碧桃干
9 莪术-三棱-龙骨-牡蛎 21 黄柏-赤芍-地榆炭-夏枯草
10 甘草-夜交藤-赤芍-夏枯草 22 夜交藤-赤芍-地榆炭-夏枯草
11 珍珠母-山楂-皂刺-柏子仁 23 白芥子-山楂-皂刺-柏子仁
12 茵陈-鳖甲-浙贝母-牡蛎 24 薏苡仁-刺蒺藜-山楂-柏子仁

表9 基于熵层次聚类的新处方
序号 新方组合
1 两面针_马钱子粉_威灵仙_三棱_龙骨_牡蛎
2 茵陈_薏苡仁_鳖甲_甘草_夜交藤_赤芍_夏枯草
3 青蒿_糯稻根须_碧桃干_五味子_浮小麦
4 甘草_浙贝母_川楝子_珍珠母_山楂_皂刺_柏子仁

3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 在上述基 础上, 运用改进的互信息法, 演化出核心组合24个, 见表8。

3.3 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 运用无监督 熵层次聚类算法, 演化出治疗消化系统肿瘤潜在新方药物组合 4条, 见表9, 并作出网络化展示, 见图1。 讨论

消化系统肿瘤患者以素体脾胃虚弱为本, 湿邪、 痰饮、 瘀毒 等侵犯机体, 形成病理产物, 日久发病。 通过对临床病例的收 集以及处方录入分析可知, 消化系统肿瘤常用高频药物包括茯 苓、 姜半夏、 莪术、 三棱、 陈皮、 党参、 白术、 龙骨、 牡蛎等, 这 些药物具有益气健脾、 活血祛瘀、 化痰散结之功。 其中以陈夏 四君顾护脾胃之气, 强调后天之本的重要性。 肿瘤患者久病入 络, 常伴气滞痰结血瘀。 三棱和莪术, 二者性皆温, 为化瘀血之 要药, 与党参、 白术同用, 能开胃进食, 调血和血, 有 “祛瘀血、 生新血” 之意。 陈修园曰: “痰, 水也, 随火而上升, 龙骨能引上 逆之火泛滥之水下归其宅, 若与牡蛎同用, 为治痰之神品” ; 牡 蛎者, 味咸而涩, 又善软坚化痰, 二药合用, 可祛除机体痰邪等 病理产物。 上述药物与王教授治疗癌症的慈济化癌保生方中的 主要用药相符合 [10] 。 痰瘀互结, 日久化热, 以黄芩、 浙贝母等苦 寒之品清热散结, 调节机体的寒热属性, 平衡阴阳。 医者有言: “胃不和则卧不安” , 用合欢皮、 酸枣仁等宁心安神, 改善患者 的睡眠质量, 恢复机体免疫力, 提高患者生活质量。

此外, 王教授还善于根据不同的病变部位选用不同的药物 治疗。 例如肝癌中高频药物包括了茵陈和鳖甲等清热利湿、 软 坚抗癌之品; 直肠癌则有厚朴、 陈皮等行气宽中之品以调达肠 腑气机。 同时, 基于闽南地区常年温暖潮湿的气候特点, 致闽 南人多脾虚湿盛的体质, 因此治疗注重以茯苓、 炒扁豆等益气 健脾袪湿, 陈皮、 半夏等健脾燥湿、 化痰散结, 枳壳、 厚朴、 神 曲等理气化湿、 消食和中, 泽泻、 薏苡仁等利水渗湿, 共奏宣畅 三焦、 理气祛湿、 化痰散结之功。

运用关联规则的挖掘方法, 发现在食道癌和胃癌治疗方剂 中姜半夏、 茯苓均出现频次最高且有较高关联度。 在肝癌中, 茵陈与其他药物均有较高置信度匹配, 表明肝癌用药以茵陈为 重。 分析整体消化系统肿瘤用药, 单味药、 药对和三味药与茯 苓、 莪术、 姜半夏均有密切关系。 茯苓在王教授的临床诊疗中 也常与白术配对使用, 健脾益气以固后天; 莪术 “性微苦, 气微 香, 为化瘀止血之要药” , 可用于痰瘀互结之证, 祛除病理产 物, 配以茯苓提升正气, 体现了扶正祛邪的治疗大法。 现代药 理研究表明, 茯苓不仅可调节免疫功能, 而且具有明显的抗肿 瘤作用 [11] 。 莪术中的主要活性成分莪术醇和β-榄香烯已被我 国国家食品药品监督管理局批准用于治疗卵巢癌、 肝癌、 肠癌 等多种癌症 [12] 。 半夏的多种化学成分如半夏蛋白、 半夏总生物 碱和半夏多糖等也被报道具有一定的抗肿瘤作用 [13] 。 王教授的 上述用药特点也与现代药理研究相符。

基于数据挖掘方法, 进一步分析得到治疗消化系统肿瘤 药物的核心组合。 茵陈, 功专清热利湿, 利胆退黄; 鳖甲、 三棱、 莪术软坚散结; 薏苡仁清热利湿。 这些以 “祛除病理产物” 为 原则演化得到了 “茵陈-薏苡仁-鳖甲” “茵陈-鳖甲-浙贝母-牡 蛎” “莪术-三棱-龙骨-牡蛎” 等核心组合。 同时, 因肿瘤增生侵 犯或压迫神经、 实质性脏器或引起其他组织损伤等, 导致中晚 期肿瘤患者常伴有疼痛, 两面针、 马钱子粉、 全蝎等均具有良 好的止癌痛效果, 得到 “两面针-马钱子粉-威灵仙” 等核心组 合, 可为缓解癌性疼痛开辟新思路。 肿瘤患者因久病气血、 阴阳 失和, 脏腑功能失调, 多心神被扰、 神不守舍, 以夜交藤、 合欢 皮、 酸枣仁等养心安神, 或龙骨、 牡蛎、 磁石等重镇安神, 得到 “夜交藤-合欢皮-柏子仁” “合欢皮-酸枣仁-牡蛎” “龙骨-牡 蛎-磁石” 等核心组合, 调理患者睡眠状态。

在核心组合提取基础上, 运用无监督熵层次聚类算法得到 治疗消化系统肿瘤的4个新处方, 新处方总以活血化瘀、 软坚散 结、 滋阴清热为大法。 新处方的发现为临床诊疗提供了新思路 和新方法, 但其作用机制及临床价值, 尚需进一步验证。 综上, 利用数据挖掘技术, 可以客观地从多方面、 多角度 对王彦晖教授临床上治疗消化系统肿瘤的用药规律进行挖掘, 并且与临床经验进行相互印证和补充。 诚然, 运用数据挖掘的 方法亦有其局限性, 需要结合中医药理论和专业知识进一步深 入分析。

作者:黄燕青 刘妍 王晨玫 董佳慧 闫思雨 江楠 文磊 王彦晖
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